Compromiso, coordinación y frenesí científico

El reto es investigar en vacunas y medicamentos con los que combatir el virus e implementar un sistema diagnóstico asequible y continuado en el tiempo.

La taxonomía tradicional nos acostumbró a pensar que las especies animales eran estancas: el humano, la gallina, el murciélago o el pangolín. Pero sus genomas están plagados de fragmentos de virus como vestigios arqueológicos de las infecciones por las que transitaron durante su evolución, provocando inserciones, borrados y duplicaciones de genes que pudieron intercambiarse y contribuyeron a su proceso de especiación. Así, los virus que son un riesgo para la salud del individuo actúan como una ágil herramienta de evolución. Supervivencia y virulencia compiten hasta que virus y anfitrión conviven de forma más o menos aceptable para el conjunto.

Este fenómeno entra dentro de la biodiversidad normal de la Tierra. También lo es que, por diferentes causas naturales o humanas, un virus cruce la barrera de su especie para aterrizar en otra con consecuencias impredecibles. En estas nos encontramos ahora mismo. Nuestro propio genoma nos dice que no es la primera vez, pero el SARS-CoV-2 nos ha pillado por sorpresa. Sabemos el porqué: la naturaleza es la respuesta. Pero, ¿podemos doblegar el curso de la selección natural? Este virus pone en jaque a nuestra sociedad. Sus efectos van más allá de la clínica,  pero forzosamente pasan por ella. Esta es la primera línea de actuación para cambiar el rumbo de la pandemia, con los datos que nos van llegando y que nos cuentan la historia mientras sucede.

15 días tardó en identificarse el SARS-CoV-2, tras registrarse una neumonía desconocida. El VIH se asoció al sida después de cinco años.

Afortunadamente, el conocimiento y la industria biomédica son más fuertes hoy que hace 40 años, apuntalados por Internet y la bioinformática. Prueba de ello son las reacciones que el sector biomédico ha tenido en apenas cuatro meses, concentrando la aportación y el compromiso conjunto de profesionales desde todos los ámbitos de la ciencia y la tecnología. Instituciones públicas, privadas, gobiernos y organismos internacionales colaboran con un fin común a marchas forzadas. 

A sus anchas

El 31 de diciembre de 2019 la OMS registró una neumonía infecciosa desconocida en la ciudad china de Wuhan. Un par de semanas después se identificaba el SARS-CoV-2 simultáneamente en China y Corea del Sur. A título comparativo, el VIH se asoció definitivamente al sida cinco años después del registro oficial de los primeros casos. Mientras tanto, la epidemia campó a sus anchas. Aislar e identificar un nuevo virus no es baladí. Para un laboratorio de investigación, incluso con amplia financiación, producir algo significativo en un año se antoja poco razonable. Identificar y caracterizar un nuevo virus en 15 días es algo parecido a un milagro. Ha habido buenos profesionales, laboratorios modernos, suerte y una sólida ciencia básica detrás.

Líneas de investigación

El SARS-CoV-2 es un nuevo coronavirus, pero existen otros que ya conocíamos. Su genoma es homólogo al SARS-CoV y al MERS-CoV, protagonistas respectivos del síndrome respiratorio agudo grave en 2002 y del síndrome respiratorio de Oriente Medio en 2012, procedentes también de reservorios animales no humanos. Su identificación suscitó alerta, pero no alarma, y facilitó el trabajo de los científicos en los primeros días de 2020. Caminaban sobre terreno conocido. Por un lado, se inició su epidemiología, que trabaja con datos poblacionales más que con el virus propiamente dicho. Por el otro, su estudio molecular, sus interacciones y efectos sobre el paciente y su capacidad reproductiva. Ambos campos se necesitan mutuamente. En enero de 2020, hace menos de cuatro meses, estas dos líneas de investigación comenzaron su andadura. Sus resultados los vamos conociendo en tiempo real.

La identificación de un nuevo virus implica poder reidentificarlo siempre que sea necesario. Determinar la presencia de un virus conocido en un individuo es rematadamente sencillo para cualquier biólogo. Pero freír un huevo con puntilla es fácil y freír 100.000 es un infierno. El problema es la escalabilidad y la validación de la técnica. Con frecuencia estas validaciones se realizan a partir de bancos retrospectivos de muestras infectadas, imposible con un virus nuevo.

Los primeros test para detectar este coronavirus aparecieron durante la segunda mitad de enero amparados por la situación de emergencia y todos ellos, con independencia de la institución o país que los desarrollaba, incurrieron en problemas de sensibilidad durante los meses de enero y febrero. Los primeros test aprobados para diagnóstico llegaron a partir de la segunda mitad de marzo, hace solo unas semanas, tras su validación diagnóstica prospectiva con la obtención de muestras y datos a tiempo real, la pesadilla del epidemiólogo. 

Vacuna o inmunidad

La prevención y el control de infecciones recurren a la eliminación del foco, de sus vías de transmisión y a la protección de las poblaciones susceptibles. Pero si la infección deviene epidemia, solo se controla por dos vías: vacuna o inmunidad de grupo. Nuestro reto es controlar la pandemia dotando de diferentes recursos a la sociedad, a los investigadores, a las empresas y a los hospitales, e ir todos al unísono. Hay que investigar en vacunas y medicamentos con los que combatir el virus e implementar un sistema diagnóstico asequible y continuado en el tiempo. Esta es la respuesta que la sociedad espera y que los gobiernos necesitan para prever futuros inciertos y adecuar sus políticas sanitarias, principalmente redimensionando las unidades de cuidados intensivos para contener la pandemia. 

La ciencia podría haber actuado mejor, pero no más rápido

El compromiso es enorme y nos compete a todos, y para ello se han abierto convocatorias públicas a consorcios entre grupos de investigación y empresas para el codesarrollo de vacunas, medicamentos y test diagnósticos, a todos los niveles. El programa H2020 de la Unión Europea con 47,5 millones de euros seleccionó en enero 17 proyectos en los que participan 136 equipos. España participa en seis de esos proyectos a través del Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología, la Universidad de Barcelona, el Centro Nacional de Supercomputación, el Instituto de Salud Carlos III, el Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, el Instituto de Investigación Biomédica y la empresa BCN Peptides. 

Fármacos de ARN-m: Nuevas medicinas que utilizan ARN mensajero para producir proteínas en el interior de las células

Pero el compromiso de la UE es mayor y comprende otras ayudas, como los 80 millones de euros destinados a la biofarmacéutica alemana CureVac, especializada en fármacos de ARN-m, o los 140 millones para la investigación urgente tanto en el sector público como privado. A principios de marzo, la UE sumó 45 millones a su Iniciativa de Medicamentos Innovadores. También, en los últimos años la UE invirtió en programas estrechamente relacionados con la situación actual, como Prepare (24 millones), European Virus Archive (12,2 millones) y Mood (14 millones), destinados a la gestión de los macrodatos para la vigilancia de amenazas contra la salud pública. Nuestra respuesta institucional local ha sido también rápida: CDTI, ICO, Instituto Carlos III, Generalitat de Cataluña, Gobierno vasco y fundaciones públicas y privadas han comprometido ayudas para la búsqueda de soluciones urgentes. 

Dianas terapéuticas

Las empresas biotecnológicas y las farmacéuticas se han puesto a trabajar de inmediato. Sus esfuerzos se nutren mayormente de los coronavirus SARS y MERS, objeto de investigación desde su aparición en humanos. La OMS clasificó la covid-19 como emergencia de salud pública internacional el 30 de enero, 15 días después de su identificación y 20 días antes de que se publicara la estructura de varias de sus proteínas. En este caso, la simulación bioinformática está siendo crucial, como el proyecto Exscalate4CoV de la UE, que aúna a los centros de supercomputación de Barcelona, Bolonia y Jülich y abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas e inmunogénicas. Pero como con todo, hasta que no se prueben no sabremos si funcionan. 

140 tratamientos y vacunas  están en fase experimental

Actualmente, unos 140 tratamientos y vacunas están en fase de experimentación animal o preclínica para valorar su eficacia y seguridad y 11 han pasado a pruebas clínicas en humanos, según Pharma Intelligence. El dominio www.clinicaltrials.gov cita 689 ensayos clínicos observacionales en hospitales con números limitados de pacientes. Utilizando filtros, el número de ensayos clínicos en fase 1, 2 o 3 se reduce a 45 y se segmentan en ensayos de diagnóstico, profilaxis, terapias y prevención, es decir, vacunas. 

A principios de febrero ya se había empezado a trabajar con varias tecnologías. Nanovacunas de ARN de la biotech Moderna junto al NIH estadounidense, o la china AbMax Biotechnology con un anticuerpo recombinante contra el nuevo virus, una alternativa industrial a la estrategia de la española Grifols a partir del plasma de pacientes dados de alta (convalescent plasma). Empresas como Johnson&Johnson, Inovio Pharmaceuticals, Cansino Biologics, CureVac, Hubei Provincial Centre for Disease Control y Shenzhen Genoinmune Medical Institute están iniciando sus fases 1-2 con vacunas recombinantes de ADN o de inactivación del virus. Los resultados en pacientes tardarán meses o años en llegar, aunque solo sea por cumplir todas las fases de ensayos clínicos para demostrar su eficacia y toxicidad. 

La fase 1 busca la seguridad y su relación con la dosis: un nuevo medicamento no puede ser peor que la enfermedad. La fase 2 determina la eficacia en pocos pacientes con las dosis y efectos secundarios ya conocidos. La fase 3, con un número elevado de pacientes, comprueba su eficacia y seguridad. Es alto el coste, el tiempo y el esfuerzo. En otras palabras, que en 2020 tengamos una vacuna segura y eficaz es muy difícil. Por la misma razón no hay medicamentos nuevos específicos contra la covid-19. 

La estrategia más eficaz es la búsqueda de nuevas indicaciones para fármacos autorizados, que merecen un capítulo aparte y cuyos fabricantes se están reposicionando en colaboración con hospitales en el marco del esfuerzo global contra esta pandemia. La ventaja de recuperar viejos medicamentos para nuevas situaciones es que ya conocemos su farmacocinética y su seguridad. Muchos de estos fármacos antivirales se reconocen por su terminación en -vir, destinados a disminuir la carga viral a la espera de una vacuna, y a actuar como profilaxis para el personal sanitario. 

Un mismo reto

Con esta aproximación, Gilead Sciences ha iniciado un ensayo con remdesivir, con actividad in vitro contra el ébola, SARS y MERS, y el radcivir, en fase 3 en el China and Japan Friendship Hospital de Wuhan. Otros, como la española Pharmamar, buscan simplemente destruir el virus con aplidina, cuya aprobación se prevé próxima, o bloquear la entrada en la célula e interrumpir su replicación como lo está haciendo un consorcio hospitalario estadounidense con la angiotensina 1-7, en fase clínica 2-3. 

La prensa señala con optimismo al Jenner Institute de la Universidad de Oxford por la aprobación rápida de un ensayo para su candidato a vacuna ChAdOx1nCoV-19 en 6.000 voluntarios tras sus buenos resultados en macacos. La experiencia nos dice que la inmunidad conseguida en primates no-humanos no siempre es reproducible en el hombre, pero si es muy esperanzador en estos momentos. Otros ensayos en Australia, Holanda y EE UU utilizan un enfoque tradicional de vacuna con virus atenuado, conjuntamente con derivados de la cloroquina, un antipalúdico de siempre, y también en combinación con antivirales como lopinavir, radcivir y ritonavir o citostáticos como el imatinib, la azitromicina, el tocilizumab y el selinexor, ya utilizados en varios tipos de cáncer. El Hospital Universitario de Fuenlabrada colabora en alguno de estos estudios. Su objetivo es disminuir la carga viral y potenciar la inmunidad. 

También se está intentando bloquear la tormenta citocínica previa al fallo multiorgánico que lleva a la muerte, unos con células madre mesenquimales procedentes de cordón umbilical, otros, con viejos conocidos como el interferón-alfa junto con antivirales en el INSERM francés y la empresa americana SystImmune, o fármacos frente a los radicales libres que intervienen en el colapso orgánico. El proyecto Solnatide va en esta dirección para frenar el edema pulmonar. Todos estos enfoques comparten un mismo reto: superar un ensayo clínico controlado durante el estado de emergencia, una situación alejada de la normalidad.

Este escenario de diagnósticos asequibles, reductores de carga viral, potenciadores del sistema inmune, inhibidores de la entrada del virus, de la tormenta de citocinas o del fallo multiorgánico, va a dar mucho que hablar a la espera de una vacuna. Mientras tanto, el diagnóstico dinámico de la población junto con todo ese arsenal de productos serán nuestros únicos aliados para contener la pandemia y su enfermedad dentro de parámetros sostenibles. Si algo ha demostrado el SARS-CoV-2 es que el mundo es más global para un nuevo virus que para los humanos, pendientes de la desigual distribución de recursos y de personalismos nacionales, y que la ciencia quizá pudiese haber actuado mejor, pero no más rápido. 

ILUSTRACIÓN: PERICO PASTOR

Fases de ensayos clínicos

Fase 1

Busca la seguridad y su relación con la dosis

Fase 2

Determina la eficacia en pocos pacientes con las dosis y efectos secundarios ya conocidos

Fase 3

Comprueba su eficacia y seguridad en un número elevado de pacientes